Dla aktorki Mary Elizabeth Winstead rok 2005 był niesamowitym wydarzeniem, a 2006 rysuje się jeszcze lepiej. W 2005 roku Mary Elizabeth zagrała swą pierwszą główną rolę w kasowym hicie Disneya Sky High – rolę uczennicy liceum, obdarzonej supermocami, ale i skrywającej pewną tajemnicę. Na srebrnym ekranie pojawiła się także w roli młodej Sissy Spacek w kasowym filmie The Ring
W telewizji Mary Elizabeth Winstead zadebiutowała gościnną rolą w popularnym serialu stacji CBS Dotyk anioła. Następnie otrzymała rolę w dramacie, także produkowanym przez CBS, Promised Land, po czym zagrała jedną z głównych ról w serialu telewizji NBC Passions. Ta rola zapewniła jej nominacje do nagrody reporterów dla młodych aktorów Hollywood Reporter Young Star Award oraz do nagrody Young Artist Award. Wśród innych jej dokonań znajduje się główna rola w serialu CBS Jezioro wilków oraz udział w filmie MTV Wyspa zła.
Pochodząca z Rocky Mount w Karolinie Północnej Winstead jest krewną legendarnej Avy Gardner. W dzieciństwie wykazywała zainteresowanie sztukami scenicznymi i uczyła się kilku rodzajów tańca, w tym baletu, stepowania, tańca jazzowego, pobierała także lekcje emisji głosu i gry aktorskiej. Wśród jej dokonań teatralnych można wymienić udział w „Dziadku do orzechów” oraz w broadwayowskiej produkcji „Józef i cudowny płaszcz snów w technikolorze” z Donnym Osmondem.
Winstead przebywa głównie w Los Angeles, ale często przyjeżdża do domu w Północnej Karolinie, a w związku ze swoja pracą podróżuje po wielu różnych miastach i krajach. Mimo napiętego harmonogramu zajęć, zawsze znajduje czas na naukę i realizuje program college’u zdalnie, przez komputer.